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Alain Delacroix

Professeur honoraire, chaire "Chimie industrielle - Génie des procédés" du Conservatoire national des arts et métiers
 

 
Face au 103 du boulevard Saint-Michel se trouve la Fontaine de la guérison, érigée à la gloire de Pierre Joseph Pelletier et Joseph Bienaimé Caventou. Sur le dessus figure une femme nue allongée, du sculpteur Pierre-Marie Poisson, qui remplace les statues d’Edouard Lormier fondues en 1942.
Ce sont ces deux chimistes pharmaciens qui ont isolé la quinine, célèbre médicament contre le paludisme, à partir de l’écorce de certains quinquinas. Leurs travaux ont été communiqués à l’Académie de médecine il y a deux cents ans, les 11 septembre et 16 octobre 1820.

Joseph Pelletier est le descendant de chimistes et de pharmaciens. Son père, Bertrand Pelletier, né à Bayonne en 1761, est décédé jeune à Paris en 1797. C’est un savant reconnu qui est nommé membre de l’Académie des Sciences en 1792. Il achète, en 1784, une pharmacie parisienne créée en 1750 par le célèbre Rouelle. Cette pharmacie, du temps de Pelletier, se trouvait à l’actuel 45 rue Jacob (qui était numéroté 43 avant un décret de 1847). Elle a ensuite déménagé en face, au numéro 48, et elle existe toujours. Cette pharmacie sera reprise par madame veuve Pelletier en 1797. C’est là que naît Joseph Pelletier le 22 mars 1788.
Joseph Pelletier obtient en 1810 son diplôme de l’Ecole de pharmacie et reprend la pharmacie de ses parents. Docteur en sciences en 1812, il est nommé, dès 1815, professeur adjoint à l’Ecole de pharmacie.
En 1817, il décrit l’émétine à partir de la racine d’ipéca. Peu après, il fait la connaissance de Joseph Caventou et, ensemble, ils vont extraire, en 1818, la strychnine (à partir de la noix vomique), en 1819, la brucine et la vératrine (à partir du même végétal), en 1820, la cinchonine et la quinine (à partir d’écorce de quinquina) et, en 1821, la caféine. Toujours avec Caventou, il va créer une usine pour produire la quinine afin de traiter le paludisme et ils publient leur procédé.
A la suite de ces travaux reconnus, Pelletier est nommé membre du Conseil de la salubrité de Paris de 1821 à 1849. Il devient professeur à l’Ecole de pharmacie en 1825, puis son directeur adjoint en 1832. En 1827, il est président de la Société de pharmacie et devient membre de l’Académie de médecine lors de sa fondation en 1820. Enfin, il est promu officier de la Légion d’honneur en 1828.
Joseph Pelletier décède le 19 juillet 1842 et est inhumé au cimetière du Montparnasse à Paris.

Joseph Bienaimé Caventou est né en 1795. Son père est pharmacien aux Armées de la République et détaché à l’hôpital militaire. C’est là que Joseph Caventou commence ses études de pharmacie et, de mai à septembre 1815, il est appointé comme pharmacien. En 1816, il entre à l’hôpital Saint-Antoine à Paris, où il dispose d’un laboratoire de recherche. A la fin de son internat, il publie avec son chef de service la traduction d’un livre en allemand et, à seulement 21 ans, une nouvelle nomenclature chimique d’après la classification de Thénard.
Joseph Caventou fait alors la connaissance de Pelletier, son aîné de sept ans, avec qui il va faire les nombreuses recherches vues plus haut. Ces travaux le font nommer, en 1821, dans la section de pharmacie de l’Académie royale de médecine que Louis XVIII vient de créer à la demande du baron Portal.
Comme Pelletier, Caventou va posséder une pharmacie. Celle-ci sera située rue Gaillon à Paris.
Le 18 juillet 1830, un décret de Charles X le nomme professeur adjoint à l’Ecole de pharmacie. Le 7 janvier 1834, une ordonnance royale de Louis-Philippe crée deux cours à l’Ecole de pharmacie, dont un en toxicologie. Caventou devient titulaire de ce cours de 1834 à 1859. La mort prématurée de Pelletier va le marquer profondément et sa production scientifique diminue dès 1842.
L’activité de Caventou concernant la toxicologie s’est manifestée lors d’un procès retentissant : le 19 septembre 1840, Marie Capelle, veuve Lafarge, est reconnue coupable (avec circonstances atténuantes !) d’avoir empoisonné son mari à l’arsenic et est condamnée, à Tulle, aux travaux forcés à perpétuité. C’est grandement en raison des conclusions du célèbre Orfila, auteur du Traité des poisons, que la veuve est condamnée, alors que Raspail les conteste. Suite à cette querelle d’experts, les Académies des sciences et de médecine vont nommer une commission dont Caventou est le rapporteur. Son rapport intitulé Les moyens de constater la présence d’arsenic dans les empoisonnements par ce toxique ne permettra pas de calmer les débats. Il est curieux de constater qu’un cas voisin s’est produit une centaine d’années plus tard avec «la bonne dame de Loudun», où, sur le même sujet, la même querelle d’experts a fait rage.
Joseph Caventou demande sa mise à la retraite à 64 ans, ce qui est tôt pour l’époque, et il est nommé professeur honoraire par décret impérial du 2 décembre 1859. Il partage alors sa vie entre l’Ecole, sa maison de campagne de Saint-Mandé, sa maison de famille à Saint-Omer et son «chalet» de Saint-Valery-sur-Somme. Il décède à Paris le 5 mai 1877 et est inhumé à Saint-Mandé.

Pelletier et Caventou, en tant que pharmaciens, vont se lancer très tôt après leur découverte dans la fabrication industrielle de la quinine. En 1826, ils produisent 1800 kg de sulfate de quinine à partir de 138 tonnes d’écorces de quinquina. Toutefois, en rendant public leur procédé – ce qui est généreux –, ils vont participer à la fortune de l’industrie pharmaceutique allemande et américaine. Cela rappelle un peu le don des brevet français à la communauté internationale par les révolutionnaires français, qui fera les beaux jours de l’industrie chimique anglaise grâce au procédé Leblanc !

L’isolement de la molécule de quinine constitue un grand progrès dans le traitement du paludisme, qui fait, aujourd’hui toujours, 400 000 morts par an. Avant la découverte de Pelletier et Caventou, on broyait les écorces de quinquina et la dose de quinine donnée au malade était très variable en fonction de la qualité du quinquina. Il était alors impossible de relier la dose à l’effet et on pouvait être soit inefficace, soit dépasser la dose toxique. A partir de 1820, on a pu alors prescrire le médicament à sa dose optimale. Toutefois, la toxicité de la quinine a induit de nombreuses recherches afin de trouver d’autres molécules présentant moins de risques. C’est ainsi qu’on a mis sur le marché les célèbres chloroquine et hydroxychloroquine.

Patrice Debré

Professeur émérite d’immunologie à Sorbonne Université, membre de l’Académie nationale de médecine
 

 
Les microbes sont responsables de 25% des décès (14 millions de morts), dont les deux tiers sont des enfants, atteignant principalement les pays à ressources limitées. En même temps, ils vivent en nous, avec nous, pour nous, en germes commensaux de l’homme : c’est le microbiote.
Le terme microbiote désigne l'ensemble des microbes qui habitent l'homme et cohabitent avec lui, quelle que soit leur localisation anatomique, sur la peau, dans le conduit auditif, les bronches, la cavité vaginale, etc. [1, 2]. Les recherches sur le microbiote ont cependant essentiellement porté sur les bactéries et leur présence dans le tube digestif, où l’on en trouve le plus grand nombre, mais aussi parce c'est là que leur influence sur la physiologie de l'organisme semble déterminante.

Il y a 100 milliards de bactéries dans un gramme de selles, autant que de cellules qui constituent notre cerveau, même si les neurones sont de plus grande taille. Entre la bouche et l’anus, sur une surface considérable de près de 400 m², plusieurs centaines de milliards de bactéries cohabitent, sans compter les virus et les champignons. Les microbes qui habitent l’homme ont ainsi fait la conquête d’un autre environnement. Les effets heureux de la sélection naturelle ont sans doute aussi apporté leur contribution à l’humanité en passant du parasitisme agressif à la symbiose. Hommes, animaux ou plantes abritent, depuis leur apparition sur terre, des virus, bactéries ou champignons qui leur préexistaient et dont ils assurent, de manière asymétrique, l’habitat, la nourriture, parfois la défense. Au fur et à mesure de l’évolution, l’inverse s’est pourtant produit. L’hôte exige la réciprocité. On passe alors à un état de mutualisme ou de symbiose, forme sans doute la plus aboutie de la co-évolution.

Les territoires et fonctions du microbiote digestif

La bouche héberge plus de 320 espèces différentes de bactéries commensales, réparties entre la salive, les lèvres, les joues, le palais, la langue, les dents et la gencive. Plusieurs millions de germes sont présents par millilitre de salive. Des espèces peuvent encore y être découvertes. La plus célèbre des bactéries qui prolifèrent dans l’œsophage et l’estomac est Helicobacter pylori, seule capable de survivre en milieu aussi acide, mais aussi de donner des ulcères. Si l'on poursuit l'étude des bactéries du tube digestif, dans la dernière partie de l’intestin grêle, l’iléon, vit une population plus importante de microbes, de l’ordre de 100 millions de bactéries par gramme de matière, qui fait de ces dernières la part essentielle de ce qu’on peut y trouver. La flore y est cependant assez mal définie car son examen nécessite des prélèvements par chirurgie ou intubation, mais sa diversité est proche de celle observée dans les selles. Dans le côlon, la diversité et le nombre des bactéries sont considérables, mille fois supérieurs à leur concentration dans l’iléon. La moitié de la matière qui constitue les selles correspond à des bactéries. Seules subsistent les anaérobies strictes. Ainsi les bactéries Escherichia coli, qui se sont ainsi adaptées à la vie sans oxygène, y prolifèrent.

Le microbiote est unique à chacun de nous, même s’il comporte une grande diversité (cf. figure). Deux grands groupes bactériens dominent : les firmicutes et les bactéroïdes. Ces deux grandes populations correspondent à plus de 80% des bactéries de notre intestin. Pourtant elles divergent presque autant que les règnes animal et végétal. Les firmicutes représentent une espèce qui comprend des germes très courants et connus comme le staphylocoque ou le streptocoque. D’autres, comme le Lactobacillus bulgaris, sont moins connus. Les bactéroïdes représentent le groupe le plus important de bacille à Gram négatif. Ils sont essentiellement anaérobies. Si plus de 250 espèces ont ainsi été identifiées dans ces deux phylums majeurs, il existe de nombreuses autres bactéries dans la microflore. Elles appartiennent majoritairement à deux autres groupes, les Actinobacteria et les Proteobacteria, parmi lesquelles des bactéries réductrices de soufre. Mais on trouve aussi des archéobactéries.

 

 
Les deux tiers des espèces intestinales dominantes qu’héberge chaque individu adulte lui sont totalement spécifiques. Le tiers restant étant plus ou moins partagé selon les individus. Bien entendu, cet équilibre dépend de l’alimentation, de la prise d’antibiotiques, de l’hygiène. Chez un même individu, les grands équilibres entre espèces varient cependant peu, malgré les éventuelles modifications de régime alimentaire. La flore intestinale reste difficile à étudier. Il faut en effet la prélever. Aussi se réfère-t-on plus facilement au microbiote fécal que cæcal, malgré les différences entre les deux. Il y a quelques années, l’analyse ne pouvait être fondée que sur les techniques de culture qui, selon leur composition, permettaient une sélection par genre ou espèce, ou au contraire leur prolifération en masse. Aux critères de forme phénotypique et de caractérisation du métabolisme bactérien sont venues s’adjoindre aujourd'hui les données de la génomique qui ont permis l'analyse simultanée de l’ensemble des populations microbiennes, la métagénomique.

Né stérile – sa condition in utero –, le nouveau-né se trouve propulsé dans un univers microbien riche et varié, celui de sa mère. De manière étonnante cependant, malgré l’extraordinaire diversité des microbes maternels, il est colonisé de façon rapide et massive par un microbiote relativement simple qui va se modifier par l’allaitement. D’autres éléments influencent encore l’implantation et la composition de la flore intestinale : le mode d’accouchement, l’environnement, le type d’alimentation, l’âge à la naissance et l’antibiothérapie.
Le microbiote a deux grandes fonctions principales, capitales pour l’homme : il permet la digestion de l’amidon et des sucres complexes des fibres alimentaires ; il joue un rôle dans l’activation, la différenciation et l’homéostasie du système immunitaire, lui permettant de tolérer les microbes commensaux et d’éliminer les pathogènes.

Le microbiote permet la digestion de l’amidon et des sucres complexes des fibres alimentaires

Une part importante de l’amidon se déverse dans le côlon sans avoir été préalablement transformé. Cette portion, qu’on appelle amidon résistant, sert à la prolifération des bactéries qui transforment les aliments amidonnés et permettent leur absorption. Les fibres alimentaires se déversent dans le gros intestin où elles se trouvent confrontées à de très nombreuses enzymes bactériennes différentes, capables de détruire tous les sucres des grains, tubercules, rhizomes, fruits. Les bactéries ne s’attaquent cependant pas qu’aux sucres alimentaires, elles digèrent aussi le mucus. Sans bactéries, le mucus, qui est continuellement secrété et jusqu’à des quantités considérables, entraînerait une distension colique, comme cela est observé chez les souris axéniques ou chez les hommes qui vivent sans germes. La dégradation par le microbiote des protéines présentes dans le côlon génère de nombreuses substances métaboliques potentiellement toxiques pour l’hôte. Elles sont dégradées en peptides, qui sont la principale source azotée du gros intestin. Cette hydrolyse est indispensable aux bactéries dont la prolifération requiert des hydrates de carbone et des composés d'azote. Si la structure, la solubilité, le temps de transit jouent dans cette décomposition, l’essentiel provient d’enzymes bactériennes, les protéases, actives dans la partie distale du côlon où l’acidité est la plus forte. Les peptides par eux-mêmes ont un rôle important sur la biodiversité du microbiote colique. Outre la production d’acides gras correspondant à la fermentation des acides aminés, un des principaux corps produits par cette transformation est l’ammoniaque. Absorbée par la muqueuse colique, l’ammoniaque est transportée vers le foie où elle est transformée en urée, puis éliminée dans les urines. La production est cependant faible et sans effet notable sur la santé dans les régimes alimentaires équilibrés. Les lipides qui parviennent dans le côlon sont très divers. Le microbiote peut également les utiliser ou les transformer. Certaines bactéries agissent sur le cholestérol en le transformant en un corps qui ne peut être absorbé et qui est éliminé dans les selles, jouant ainsi un rôle dans la régulation de son métabolisme. Une part importante des sels biliaires produits à partir du cholestérol parviennent également jusqu’au côlon où ils sont métabolisés par les bactéries. Les bactéries du microbiote sont, de plus, une source importante de vitamines, parmi lesquelles les vitamines K, B12 mais aussi B1, B2, B6 et B9.

Les microbes commensaux ont une action majeure sur l'activation et la différenciation lymphoïdes

Ils induisent un faible niveau d’activation du système immunitaire par une inflammation physiologique autorisant leur tolérance, tandis qu’un pathogène conduit à une réaction d’une autre ampleur. Les microorganismes établissent une continuité entre ces deux extrêmes : commensaux et pathogènes se différencient par leur capacité à moduler la réponse immunitaire de l’hôte. Mieux encore, les bactéries résidentes éduquent le système immunitaire, l’entraînent à lutter contre les germes délétères. La plupart des connaissances sur ce sujet proviennent des études comparatives entre les animaux axéniques dépourvus de microbiote et leurs congénères élevés dans les conditions classiques des animaleries de laboratoire. Les rongeurs maintenus en milieu stérile présentent une raréfaction des structures lymphoïdes enchâssées dans la muqueuse de la partie terminale de l’intestin grêle, les plaques de Peyer. La réponse immunitaire intestinale mobilise ces formations de lymphocytes B et T. Leur développement anormal s’accompagne d’un déficit de l’épithélium digestif en lymphocytes. La rate et les ganglions lymphatiques disséminés dans tout le corps présentent également des anomalies architecturales et des zones lymphocytaires atrophiées, immatures. L’absence de stimulation par les commensaux est donc à l’origine d’une atrophie des organes lymphatiques secondaires qui dépasse la sphère digestive, affecte l’ensemble des zones lymphoïdes et perturbe l’homéostasie immunitaire de l’organisme dans sa globalité, notamment du fait d’une carence en lymphocytes matures. En plus de leur quantité, le microbiote préserve l’équilibre qualitatif des cellules de l’immunité. Certaines populations bactériennes favorisent la production de lymphocytes T dits Th17, qui ont un rôle important dans l’organisation de la réponse immune protectrice, tandis que d’autres bactéries stimulent les lymphocytes T régulateurs qui inhibent cette réponse. Les commensaux participent ainsi à l’équilibre entre tolérance et rejet, ils maintiennent le système immunitaire entre action et inhibition. Le microbiote n’a donc pas qu’une mission locale de maintien de l’équilibre entre les cellules immunes de l’intestin et les bactéries qui y prolifèrent. Il joue un rôle plus important pour l'homéostasie du système immunitaire.

Les menaces du microbiote

Le microbiote est lié à une série de pathologies dont il peut représenter, au moins indirectement, des facteurs favorisants et ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques.

Le microbiote tient aujourd’hui une bonne place parmi les éléments qui favorisent la surcharge pondérale. Car la flore intestinale est particulière chez les sujets obèses. Elle y est globalement moins diversifiée, avec une augmentation des firmicutes et une diminution des bactéroïdes. Si on examine attentivement le spectre des gènes microbiens par étude métagénomique, l’analyse du microbiote des patients obèses révèle certaines spécificités. Il se caractérise par une prévalence élevée de cinq populations de bactéries qui ne varient pas qu’en nombre. Ces bactéries ont des fonctions particulières capables d'induire diverses manifestations délétères pour l’organisme. La moindre diversité génétique des souches est associée à une résistance à l’insuline, qui peut conduire au diabète, à une anomalie des lipides et à un syndrome inflammatoire que signent une série de biomarqueurs dosés dans le sang. D'autres éléments rattachent le microbiote à l'obésité. Ainsi le transfert de flore intestinale de souris obèses à leurs congénères non obèses induit une prise de poids importante chez les souris nouvellement colonisées.

Le microbiote semble jouer également un rôle dans les cancers coliques. On constate en effet une modification importante des populations de bactéries dans les selles des patients cancéreux : augmentation des anaérobies, notamment du groupe des bactéroïdes, avec production de toxines inflammatoires et, parallèlement, diminution du nombre des firmicutes. Ces modifications ne se retrouvent pas que dans les selles, elles existent aussi au contact de la tumeur, où les germes anaérobies prolifèrent. Elles s’accompagnent d’une diminution de la production de butyrate, métabolite d’importance qui représente le principal substrat énergétique de l’épithélium intestinal et, de plus, a un effet trophique sur le biofilm bactérien. En supprimant le premier biofilm de bactéries commensales et protectrices, on laisse la place à des microorganismes qui, insuffisamment contrôlés par la réponse immunitaire, suscitent une multiplication désordonnée des cellules intestinales jusqu'à les rendre cancéreuses. Ce mécanisme, à la fois simple et complexe, peut être résumé et reproduit dans des modèles de souris. Il suffit d’introduire une modification du biotope pour induire des cassures chromosomiques dans les cellules intestinales et passer d’un stade purement inflammatoire, une altération bénigne, à la genèse du cancer.

Il est depuis longtemps admis qu’il existe un axe cerveau–intestin. Le cerveau influence les capacités motrices, sensitives et sécrétoires dans l’intestin. Nous devons au cerveau le péristaltisme intestinal qui assure la progression des aliments, mais aussi du microbiote, par la motilité qu’il instille à travers 200 millions de neurones, soit mille fois moins que le cerveau lui-même, mais autant que le cortex d'un chien ou d'un chat. 95% de la sérotonine, un des médiateurs du système nerveux qui participe à la gestion de nos émotions, est sécrétée par l’intestin. Les sécrétions bactériennes peuvent influencer le cerveau en produisant des neurotransmetteurs. Le nerf vague transmet directement les informations des viscères à l’hypothalamus, structure profonde du cerveau essentielle dans les comportements émotionnels, et à l’amygdale, une zone cérébrale qui coordonne des activités végétatives et sensitives. Tous ces éléments donnent ainsi du poids à une série d’expériences qui, depuis quelques années, relient le microbiote au comportement. Ainsi, des souris qui naissent par césarienne et ne possèdent pas les microbes qui vivent normalement dans le vagin ou le rectum maternel, semblent plus anxieuses que leurs congénères nées par voie basse. De meilleures preuves viennent de la transplantation fécale croisée de rats ou de souris d'humeurs différentes. Deux souches de souris qui possèdent des habitudes comportementales distinctes peuvent échanger celles-ci par transplantation de leur microbiote. Des souris timides et anxieuses qui réagissent fortement au stress, deviennent de véritables exploratrices, et vice-versa. Le microbiote est également mis en cause chez des enfants présentant des douleurs abdominales périodiques, ou encore dans l’autisme.

Un certain nombre de travaux relient le microbiote à l’apparition de maladies allergiques, auto-immunes ou inflammatoires à partir d’une théorie, la théorie hygiéniste, qui stipule que l’excès d’hygiène et d’antibiotiques a favorisé leur essor. Cette hypothèse hygiéniste est née d’observations montrant que dans les familles nombreuses, rhumes des foins et eczémas frappaient plus souvent les aînés, moins exposés que leurs cadets aux infections et au défaut d’hygiène. Ceci suggérait que l’exposition en bas âge aux microbes était nécessaire à l’éducation du système immunitaire. Cette idée fut confortée par le fait que les enfants de milieux ruraux, en contact avec une grande variété de microbes, sont souvent moins à risque de devenir asthmatiques et allergiques. Or les quatre ou cinq dernières décennies ont été marquées, dans les pays qui ont adopté des normes exigeantes d’hygiène, par une diminution considérable des maladies infectieuses telles que l’hépatite, la tuberculose, la rougeole ou le rhumatisme streptococcique. Simultanément, on a assisté à une augmentation spectaculaire des affections de nature allergique ou dysimmunitaire, telles que les maladies inflammatoires du colon – parmi lesquelles la maladie de Crohn –, le diabète insulino-dépendant de type 1 ou la sclérose en plaques. La fréquence de ces maladies suit un gradient décroissant en partant des pays du Nord vers ceux du Sud.

Agir contre les effets délétères du microbiote

Probiotiques, prébiotiques, xénobiotiques (substances produites par les bactéries), transplantations fécales sont autant de moyens pour modifier notre microbiote et ainsi potentiellement agir sur ces menaces.
ll existe plusieurs types de probiotiques qui se distiguent et se concurrencent par leurs bienfaits sur la santé, et plus spécialement leurs performances intestinales. Identifiées par genres, espèces, capacités d'adhésion, les bactéries et levures des probiotiques correspondent à plusieurs catégories de microbes. Les bacilles lactiques groupent aujourd’hui plus de cinquante espèces de lactobacilles. De multiples résultats démontrent que les probiotiques peuvent gagner l’intestin, survivre et se développer, même à titre transitoire, et accroître ainsi la diversité du microbiote. Mais il faut admettre que leur impact sur la santé est encore faible si on le compare à celui de l’alimentation ou des antibiotiques. La part de l’environnement, de la nourriture ou de la diète sur l’effet observé reste difficile à quantifier. Une des questions essentielles, celle qui résume toutes les autres, est de savoir déterminer si les probiotiques ont un impact sur la santé de l’homme et pas seulement sur l’écologie du microbiote. Cette preuve n’a pas encore été apportée, particulièrement au regard de la longue liste des maladies qu’une dysbiose du microbiote est supposée entraîner.

Les prébiotiques réduisent le nombre de pathogènes, une qualité attestée par l’incidence diminuée des diarrhées infectieuses et la moindre utilisation des antibiotiques. Il reste à en comprendre le mécanisme, qu’il s’agisse d’une redistribution de la colonisation des pathogènes par modification du biofilm, ou d’une stimulation des réponses innées et adaptatives du système immunitaire par les bactéries commensales.

Les xénobiotiques agissent sur la diversité de notre microbiote par l’action directe des antibiotiques sur la flore microbienne, qu’ils modifient ou détruisent selon les cas. Ici encore, la métagénomique permet d'appréhender ces effets, comme cela a été étudié pour certains antibiotiques de la famille des fluoroquinolones. On observe, trois à quatre jours après la prise du médicament, un effet important et rapide sur le microbiote intestinal, avec perte de diversité bactérienne et redistribution des communautés microbiennes. Qu’ils soient à large spectre ou non, les antibiotiques déséquilibrent notre flore, et à travers ce phénomène, ont un impact indirect sur de nombreuses maladies, notamment sur l'obésité. A cet égard, la perturbation de la flore intestinale par des antibiotiques pris dans les premières semaines de la vie est très certainement à éviter.

Les premières publications de l’utilisation de la transplantation fécale chez l’homme datent de 1958. Si ce traitement fécal a pour principale indication l’infection bactérienne à Clostridium difficile, les relations de plus en plus évidentes entre les anomalies du microbiote, la perte de sa biodiversité, le déséquilibre de ses fonctions et nombre de pathologies plaident en faveur de son utilisation dans d’autres maladies. L’avenir dira si le syndrome du colon irritable, les maladies inflammatoires de l’intestin, les allergies, l’obésité, l’autisme ou l’anorexie mentale, tout autant que le diabète de type 1 ou d’autres affections auto-immunes pourront bénéficier de cette modalité d’utilisation du microbiote humain, qui viendra alors s’ajouter à la panoplie des thérapeutiques déjà existantes.

Conclusions

L’étude du microbiote ouvre un nouveau paradigme en microbiologie, qui devrait intéresser toutes les sciences de la médecine et de la biologie, favoriser une approche pluridisciplinaire et associer la recherche académique et industrielle à son étude et à ses relations avec de nombreuses pathologies dites non transmissibles. C’est là un nouveau défi pour la recherche médicale reliant l’étude de l’écologie microbienne à une nouvelle approche environnementale, celle du corps humain.

Francis Martin

Laboratoire d’excellence ARBRE, UMR Interactions Arbres/Micro-organismes, Centre INRAE Grand Est-Nancy
 

 
Les arbres forestiers remplissent leurs fonctions d’absorption de l’eau et des éléments minéraux du sol grâce à une interaction symbiotique mutualiste entre leurs racines et une grande diversité de champignons. La sylviculture et la trufficulture mettent déjà ces connaissances en pratique, et les progrès de la recherche en biologie et en écologie dans ce domaine des interactions plantes/micro-organismes ouvrent de nouvelles perspectives d’application à la gestion durable et à la protection des forêts face aux changements climatiques.
 
 
Malgré les menaces multiples qui pèsent sur la plupart des environnements naturels, bois, forêts et prairies hébergent encore une richesse mycologique insoupçonnée. Des milliers d’espèces de champignons peuplent les forêts. A l’automne, cèpes, chanterelles, rosés des prés, coprins et lactaires sont récoltés en abondance et les fricassées de ces produits de la terre agrémentent de nombreuses tables familiales. Dans le langage populaire, ce qu'on désigne couramment comme «champignon» et que l’on cueille en forêt et dans les prairies n'est en fait que l’appareil reproducteur, une fructification temporaire et visible appelée le sporophore («qui porte les spores») par les mycologues. Le plus souvent composé d’un pied et d’un chapeau protégeant lamelles ou tubes, il est la production d'un organisme souterrain à caractère plus durable et plus discret constitué d’un lacis de filaments ouateux formés d’hyphes, le mycélium végétatif. Ce dernier émerge d’une spore sous forme d’un tube germinatif et se ramifie rapidement dans le sol, la litière et dans pratiquement tous les organes des arbres vivants ou morts. Le mycélium constitue la partie principale du champignon et il peut former des colonies pouvant couvrir plusieurs dizaines de mètres carrés et représenter jusqu’à 99% du poids de l’organisme. En dehors des sporophores, les champignons peuvent aussi être observés sous forme de spores, de rhizomorphes (faisceaux de plusieurs filaments mycéliens agrégés en fibres), de mycorhizes avec les racines des arbres ou de structures d’infection chez de nombreuses plantes.

On reconnaît trois grands groupes de champignons correspondant à différents modes de nutrition, en particulier vis-à-vis de l’acquisition du carbone :

• les décomposeurs, ou saprotrophes, qui dégradent et consomment efficacement les polysaccharides et les protéines de la nécromasse végétale, microbienne et animale,
• les symbiotes, qui s’alimentent des sucres simples (glucose) provenant de leur plante-hôte, mais en ayant des effets bénéfiques pour leur partenaire. Leurs réseaux mycéliens souterrains explorent le sol et la litière à la recherche d'éléments minéraux qu'ils transportent et transfèrent à leur plante-hôte en échange des sucres importés,
• les parasites, ou pathogènes, qui infectent les plantes et les animaux et détournent à leur profit les sucres et les acides aminés solubles accumulés dans les tissus colonisés, entraînant l'affaiblissement et parfois la mort de leur(s) hôte(s).

Les champignons décomposeurs jouent un rôle crucial en assurant la productivité et la stabilité à long terme de tous les écosystèmes terrestres, dont les forêts. En effet, ils assurent la libération des éléments minéraux de la nécromasse (par exemple, les feuilles et le bois mort) et leur recyclage dans la biomasse, permettant ainsi le maintien de la fertilité et la pérennité de la production primaire, essentiellement assurée par les arbres. Les champignons appartenant aux deux autres catégories, souvent regroupées sous le terme de biotrophes, sont plus directement responsables à court ou moyen terme de l’état du peuplement puisqu’ils vivent en partie à l’intérieur des tissus des arbres et affectent positivement (symbiotes mutualistes) ou négativement (parasites) leur métabolisme, leur physiologie et leur croissance. Les champignons symbiotiques ectomycorhiziens représentent très souvent plus de 50% de la communauté fongique d’une forêt dans les régions tempérées ou boréales.

Les mycorhizes des arbres forestiers

Dans nos forêts caducifoliées ou de résineux, les racines des grandes essences sylvicoles (par exemple Pins, Epicéa, Chênes, Hêtre) portent généralement des ectomycorhizes qui peuvent être formées par plusieurs centaines d'espèces de champignons basidiomycètes (par exemple Amanites et Bolets) et ascomycètes (par exemple, les Truffes). Morphologiquement, on distingue une racine courte ectomycorhizée d’une racine courte non mycorhizée par la présence du manteau fongique externe recouvrant la racine mycorhizée (Fig. 1). Les filaments mycéliens de ce manteau se développent d’une part vers l’intérieur de la racine, en s’insinuant entre les cellules de l’épiderme et du parenchyme cortical racinaire pour former le réseau de Hartig et d’autre part, un réseau mycélien qui explore le sol. La croissance du réseau ramifié de filaments mycéliens externes peut être considérable (jusqu’à 1000 m de mycélium par mètre de racine), augmentant ainsi considérablement le volume de sol exploité par l’arbre mycorhizé. Le réseau mycélien qui explore ce volume de sol est capable de mobiliser des éléments minéraux (par exemple le phosphate inorganique) inaccessibles aux racines de la plante-hôte et de les transférer, sous leur forme initiale ou après les avoir transformés, à leur associé végétal. Outre les ressources minérales solubles (phosphate, azote minéral), les champignons ectomycorhiziens sont également capables d’altérer les minéraux et d’exploiter une partie des ressources accumulées dans la matière organique des sols en sécrétant des protéases, des phosphatases ou des polyphénols oxydases. On comprend facilement que l’établissement de ces associations symbiotiques ectomycorhiziennes apparaisse comme une stratégie importante pour assurer la survie et la croissance des arbres.
 

Figure 1 (A) Une racine de Hêtre colonisée par le champignon ectomycorhizien Russula ochroleuca, la Russule ocre et blanche. Noter le manchon d’hyphes fongiques jaunes entourant complétement la racine courte (photo : Marc Buée, INRAE). (B) Coupe transversale d’une racine de Pin colonisée par le champignon ectomycorhizien Cenococcum geophilum. Le mycélium (coloré en vert) forme un manchon d’hyphes agrégés autour de la racine et colonise le parenchyme cortical de la racine en formant un réseau entre les cellules de l’hôte (coloré en bleu) (photo : Maira Pereira de Freitas, INRAE).
 
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Mais comment le champignon symbiotique reconnaît-il son partenaire végétal ? Comment la plante-hôte distingue-t-elle le champignon bénéfique du champignon parasite ? Comment le champignon évite-t-il les défenses immunitaires de la plante ? Tout est question de dialogue biochimique et moléculaire ! Les racines de la plante apte à contracter la symbiose libèrent dans le milieu qui les entoure des quantités infinitésimales de molécules «signales». La perception de ces signaux chimiques déclenche la libération par le champignon de petites protéines dans les racines qu’il colonise. Celles-ci se lient au récepteur de l’acide jasmonique, l’hormone de défense de la plante, neutralisant ainsi les réactions défensives qu’aurait dû induire la présence massive du champignon dans la racine. Le champignon symbiotique contrôle ainsi la réponse immunitaire de la plante colonisée. Il peut alors s’établir et développer un troc avec la plante «sous influence» qui l’héberge.

Pendant plus d’un siècle, l’étude de la symbiose mycorhizienne a reposé sur l’idée simpliste d’une association bénéfique entre une plante et un champignon uniquement. Les recherches actuelles conduites sur le terrain révèlent cependant que ces associations mutualistes établissent des interactions multiples impliquant plusieurs partenaires. La symbiose mycorhizienne structure un véritable réseau de plantes et de champignons d’espèces différentes, reliés entre eux : jusqu’à plusieurs centaines d’espèces de champignons par arbre et une vingtaine d’arbres colonisés par un même champignon. Des plantes voisines, même d’espèces différentes, peuvent donc partager des champignons communs. L’étude des implications fonctionnelles et écologiques de ces réseaux tissés entre champignons et arbres débute et nécessite la mise en place d’expérimentations complexes sur le terrain.

Les réseaux mycorhiziens établissent des flux nutritifs entre plantes

Lors d’une expérience, menée dans les années quatre-vingt-dix par le professeur Suzanne Simard, de jeunes bouleaux et sapins de Douglas ectomycorhizés par le même champignon, ont été marqué par l’apport de CO₂ enrichi en isotopes ¹³C et ¹⁴C. Ces marquages révélèrent que les arbres, connectés par les réseaux mycorhiziens souterrains, recevaient chacun du carbone, vraisemblablement des sucres solubles, l’un de l’autre, avec un flux net en faveur du sapin de Douglas. La quantité de sucres reçus par ce dernier représentait de 10 à 25% des produits de sa photosynthèse. Le réseau ectomycorhizien est donc bien impliqué dans les transferts entre bouleau et sapin de Douglas. Une expérience plus récente, réalisée dans une forêt du Jura suisse, a permis d’évaluer qu’environ 4% des composés carbonés issus de la photosynthèse d’un arbre sont transportés vers les arbres voisins connectés au même réseau ectomycorhizien. Ces mesures instantanées du flux de carbone ne permettent néanmoins pas de calculer l’impact global sur la plante durant toute la saison de végétation et sur son budget nutritionnel à long terme.

Le réseau mycorhizien permet l’échange d’autres ressources que les sucres entre plantes, comme le démontrent des dispositifs simples où on cultive deux plantes mycorhizées dans un même sol. On a ainsi pu démontrer des flux d’azote, de phosphate, ou encore d’eau par le réseau symbiotique.

La communication entre les partenaires symbiotiques

Terminons en mentionnant l’un des effets les plus surprenants du réseau mycorhizien sur les plantes qu’il connecte : la mise en place d’un dialogue impliquant des signaux d’alerte. Dans une plante infectée par un champignon parasite, ou grignotée par une chenille, des réactions de défense se mettent en place qui limitent l’attaque de l’agent infectieux et qui impliquent la production d’hormones de stress, comme l’éthylène ou le jasmonate de méthyle. Ces composés volatils déclenchent une cascade de réactions de défense aboutissant à l’accumulation de molécules toxiques pour l’intrus, par exemple de puissants inhibiteurs des enzymes digestives de l’insecte phytophage. Dans des expérimentations réalisées en chambre de culture, sous conditions contrôlées, des plantes proches reliées par un réseau mycorhizien souterrain, quant à elles vierges de toute attaque, mettent en place des défenses similaires quelques jours après l’attaque de leur voisine ! On ignore encore la nature des signaux (hormones, dépolarisations membranaires) et la façon dont ils transitent via les hyphes dans les conditions naturelles de la forêt, mais il n’y a pas de doute que les plantes dialoguent via leur réseaux mycéliens. Arbres et champignons forment ainsi d’immenses réseaux sociaux qui irriguent forêts, bois et prairies. L’activité de ces réseaux interconnectés est cruciale afin d’assurer le fonctionnement durable des écosystèmes, et leur maîtrise pourrait bien aider les forestiers à atténuer les effets désastreux du changement climatique.